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海内外羁系机构对制药用水质量控制的要点剖析

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宣布时间：2023-03-21 10:47

制药用水普遍用于药品生产历程和药物制剂的制备，，，，，，，同时也被用作溶剂、冲洗剂等。。。制药用水的质量直接影响药品的质量，，，，，，，与药品的清静息息相关。。。概述剖析了中国、美国和欧盟制药用水的治理、质量控制要求及其差别，，，，，，，同时探讨了制药用水分类、注射用水制法及制药用水微生物控制，，，，，，，为海内制药用水相关手艺标准建设及科学羁系提供参考。。。

制药用水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，，，，，，，普遍用于药品生产历程和药物制剂的制备，，，，，，，同时也被用作溶剂、冲洗剂等。。。制药用水的质量直接影响药品的质量，，，，，，，美国食物药品监视治理局（FDA）曾宣布多因由制药用水微生物污染等导致的药品召回事务或者忠言信。。。现在，，，，，，，海内外主要药典均划定了制药用水的质量标准及相关要求，，，，，，，但各国对制药用水的分类、制备要领及质量控制要求保存差别。。。本文汇总归纳综合了中国、美国和欧洲制药用水的治理和手艺要求，，，，，，，并对其分类及质量控制的要害点举行了比照剖析，，，，，，，为海内制药用水相关手艺标准建设及科学羁系提供参考。。。

01、海内外制药用水的分类及相关划定

《中国药典》2000 年版（ChP 2000）首次收载制药用水，，，，，，，ChP 2020划定制药用水依其使用的规模差别分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。。。一样平常应凭证各生产工序或使用目的与要求选用相宜的制药用水。。。药品生产企业应确保制药用水的质量切合预期用途的要求。。。

制药用水至少应切合饮用水的要求。。。饮用水为自然水经净化处置惩罚所得的水，，，，，，，其质量必需切合现行中华人民共和国国家标准《生涯饮用水卫生标准》。。。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交流法、反渗透法或其他相宜要领制备的制药用水，，，，，，，其质量应切合纯化水项下的划定。。。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。。。注射用水为纯化水经蒸馏所得，，，，，，，应切合《中国药典》（ChP）细菌内毒素试验要求。。。注射用水必需在避免细菌内毒素爆发的条件下生产、贮藏及分装，，，，，，，其质量应切合 ChP 注射用水项下的划定。。。灭菌注射用水为注射用水凭证注射剂生产工艺制备所得，，，，，，，临床上主要用于冲洗剂、注射剂配制的溶剂或稀释剂，，，，，，，其质量应切合ChP灭菌注射用水项下的划定。。。

中国《药品生产质量治理规范》（GMP）2010 年修订版对制药用水的质量控制，，，，，，，制药用水系统的设计、装置、运行和维护以及制药用水的制备、贮存和分派等均有严酷的划定及要求。。。同时明确制药用水应当适合其用途的划定，，，，，，，并切合 ChP的质量标准及相关要求，，，，，，，同时明确制药用水至少为纯化水。。。纯化水、注射用水的制备、贮存和分派应当能够避免微生物的滋生，，，，，，，纯化水可接纳循环，，，，，，，注射用水可接纳70 ℃以上保温循环等。。。

《美国药典》（USP）第1版收载了纯化水与注射用水，，，，，，，USP第23版增添了纯化水和注射用水电导率和总有机碳（TOC）的测定，，，，，，，2018 年修订版 USP< 1231>制药用水正式生效。。。现行的第 2022 年版《美国药典》（USP 2022）收载的通则<1231>制药用水包括散装水（bulk waters）、包装水（sterile waters，，，，，，，无菌水）等，，，，，，，散装水包括纯化水（purified water）、注射用水（water for injection）、透析用水（water for hemodialysis）及纯蒸汽（pure steam）；；；包装水包括灭菌纯化水（sterile purified water）、灭菌注射用水（sterile water for injection）、抑菌注射用水（bacteriostatic water for injection）、灭菌冲洗用水（sterile water for irrigation）、灭菌吸入用水（sterile water for inhalation）；；；另外还包括其他类型的无氨水、无二氧化碳水、去离子水等。。。用于生产纯化水的最低质量水源为切合美国环保署、欧盟（EU）、日本或天下卫生组织（WHO）的饮用水，，，，，，，纯化水可通已往离子法、蒸馏法、离子交流法、反渗透法、过滤法等手艺举行制备。。。注射用水是通过蒸馏法或接纳等同或优于蒸馏法的要领举行制备。。。

美国现行药品生产质量治理规范（cGMP）没有直接划定制药用水的相关要求，，，，，，，但对制药用水系统提出了要求（如要求管道材质为316 L不锈钢、静止生涯 24 h内使用等），，，，，，，同时明确生产无菌药品时，，，，，，，最后冲洗用水的质量要抵达注射用水的标准等。。。

《欧洲药典》（EP）最早于 1969 年收载纯化水，，，，，，，1979年首次收录注射用水，，，，，，，2017年生效了等同蒸馏手艺的要领用于注射用水的制备，，，，，，，2019年删除了高纯水并新增提取用水。。。现行版 EP（EP 10.6）制药用水包括纯化水、注射用水、提取用水。。。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交流法、反渗透法或其他相宜的要领举行制备，，，，，，，注射用水由纯化水经蒸馏法、反渗透法、超滤法、纳滤法、电去离子等要领制备获得的制药用水。。。纯化水分为散装纯化水（purified water in bulk）和包装纯化水（purified water in containers）。。。注射用水包括散装注射用水（water for injections in bulk）、灭菌注射用水（sterilised water for injections）。。。EP 明确要求若是散装纯化水的电导率检测效果不切合划定要求，，，，，，，应开展元素杂质危害评估。。。

EU 于 2021 年宣布了更新的《制药用水质量指南》，，，，，，，该指南用以指导人用、兽用制剂和质料生产时制药用水的选择，，，，，，，资助申请人在申报药品上市及增补申请时准确选择制药用水的级别等。。。指南明确要求制药用水要知足EP的要求，，，，，，，对制药用水的纯化、贮存系统举行验证要求等，，，，，，，同时划清楚确质料药生产、制剂、清洁或淋洗等的可接受最低水质要求，，，，，，，其中制剂制粒、片剂包衣和非无菌冻干前配方可接受使用的最低水质为纯化水，，，，，，，而无菌冻干前配方使用的最低水质应为注射用水。。。

别的，，，，，，，EU《药品生产质量治理规范》（EU GMP）明确了制药用水的制备、贮存和分派等相关要求，，，，，，，新修订的“附录1”<无菌产品生产>还明确了注射用水系统应装备监测 TOC 和电导率等的一连监测系统，，，，，，，并要求作为直接灭菌用的蒸汽应切合响应要求。。。

02、制药用水质量控制要求

2.1 海内外药典制药用水质量控制一样平常要求

ChP、USP和 EP均划定了制药用水的质量控制一样平常要求，，，，，，，散装纯化水、注射用水控制要求汇总见表1。。。比照剖析显示ChP较EP、USP对硝酸盐、亚硝酸盐、不挥发物、重金属等控制项举行检查；；；另外，，，，，，，EP 明确如散装纯化水电导率不切合要求，，，，，，，应举行元素杂质评估，，，，，，，如用于透析液的制备还需检测铝元素和细菌内毒素。。。与 EP、USP 较量，，，，，，，ChP 注射用水对酸碱度、氨、亚硝酸盐、不挥发物、重金属等控制项举行检测，，，，，，，EP明确用于制备透析液的散装注射用水应检测铝元素。。。ChP、USP、EP均划定纯化水中微生物每毫升不得过 100 cfu，，，，，，，注射用水每 100 毫升不得过10 cfu。。。

表 1 各国药典纯化水和注射用水的质控项比照

a-TOC和易氧化物检测两项选一；；；b-电导率如不切合要求需要举行元素杂质评估；；；c-用于制备透析液

2.2 制药用水要害质控项

2.2.1电导率

电导率是表征物体导电能力的物理量，，，，，，，其值为物体电阻率的倒数，，，，，，，单位是S·cm−1 或 μS·cm−1。。。电导率是制药用水的要害质量属性，，，，，，，其与制药用水的纯度亲近相关，，，，，，，纯度越髙电导率越小。。。电导率可快速监测制药用水中电解质的总量，，，，，，，可反应水中氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳等无机电解质含量。。。因此，，，，，，，各国药典对制药用水电导率均有明确划定，，，，，，，关于纯化水，，，，，，，ChP 电导率控制要求与 EP 基本一致，，，，，，，较 USP 宽松，，，，，，，在 25 ℃条件下 ChP 和 EP 电导率限度均为≤5.1 μS·cm−（1 25 ℃），，，，，，，而 USP 严酷为 ≤1.3 μS·cm−1 ；；；关于注射用水，，，，，，，ChP 电导率控制限度与 USP、EP 一致，，，，，，，在 25 ℃ 条件下，，，，，，，限度均为≤1.3 μS·cm−1。。。

ChP、USP、EP均收载了制药用水电导率测定要领，，，，，，，大多接纳水-电解质二元混淆系统的剖析和总电解质浓度的测定，，，，，，，该检测要领快速、准确且操作简朴，，，，，，，能在线实时监测水处置惩罚系统的事情情形。。。另外，，，，，，，要注重电导率与制药用水的 pH 值和温度有关，，，，，，，尤其温度对电导率测定值有较大影响，，，，，，，由于接纳温度修正赔偿要领所得效果误差较大，，，，，，，因此通常接纳非温度赔偿模式，，，，，，，基于现实温度或调理至指定温度（如ChP划定灭菌注射用水调理至25 ℃），，，，，，，凭证测得的电导率值与温度（或 pH值）对应的电导率限度划定值较量判断测定结论。。。

TOC是表征制药用水中有机污染物含量的指标，，，，，，，TOC和电导率已成为水质量控制且能快速监测的主要指标。。。相较于化学需氧量（CODCr）、5 日生化需氧量（BOD5）等要领，，，，，，，TOC 更能准确、直接和周全反应水中总有机物的含量。。。制药用水中的有机物质主要来自水源、供水系统（包括净化、贮存和运送系统）以及水系统中菌膜的生长。。。较低水平的 TOC 值意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素污染受到优异的控制。。。现行 USP、ChP 与 EP 对 TOC 的控制限度均为0.50 mg·L−1。。。

ChP、USP、EP 均收载了制药用水 TOC 测定要领，，，，，，，有多种要领可用于测定 TOC，，，，，，，通常应要求 TOC 测定手艺能区分无机碳（如水中的二氧化碳）和有机碳，，，，，，，能扫除无机碳对测定的滋扰，，，，，，，同时应知足系统适用性试验的要求。。。

2.2.3 微生物

制药用水在制备、贮存和使用历程，，，，，，，易被微生物污染，，，，，，，微生物及其代谢产品会严重影响药品清静性，，，，，，，且水系统又较量重大，，，，，，，因此制药用水必需基于危害治理理念，，，，，，，同时制制按期的微生物检测控制战略，，，，，，，以确保制药用水及产品的质量。。。需要注重的是水系统未�；；；さ耐ㄆ凇⒂腥毕莸目掌似鳌⑵扑鸬那寰哺裟ぁ⒕晌聪镜墓艿馈⑽词凳碧婊坏幕钚蕴俊⒗胱邮髦ㄓ绕涫俏词凳碧婊唬┘霸偕约恋纫滓鹬埔┯盟奈⑸镂廴�。。。

ChP、USP与 EP制药用水微生物控制要领上保存较大差别，，，，，，，主要差别为作育基和检查要领。。。关于纯化水 ChP 与 EP 均接纳薄膜过滤法，，，，，，，而 USP 在推荐薄膜过滤法基础上，，，，，，，还允许接纳平皿法用于微生物限度检查；；；注射用水各药典均将薄膜过滤法作为唯一的检查要领。。。R2A 琼脂作育基用于 ChP 纯化水和注射用水的微生物限度检查。。。USP通则<1231>制药用水没有指定微生物限度检查用作育基和作育时间，，，，，，，明确了样品收罗后尽快举行检测，，，，，，，若是无法在收罗 2 h检测，，，，，，，样品应在冷藏（2～8 ℃）下生涯，，，，，，，并在 24 h内举行检测。。。EP 则划定散装纯化水微生物检测接纳R2A琼脂作育基，，，，，，，包装纯化水微生物作育接纳胰酪大豆胨琼脂作育基。。。

03、海内外制药用水羁系差别对中国的启示

3.1 制药用水种类

现行 USP 收载的制药用水分类最多，，，，，，，不但包括通例的纯化水、注射用水，，，，，，，还包括透析用水、纯蒸汽、灭菌吸入用水、无二氧化碳水、无氨水等。。。ChP 收载的制药用水种类较少，，，，，，，笼罩面较窄，，，，，，，这给临床用药清静带来了较大危害，，，，，，，也难以顺应行业生长，，，，，，，同时倒运于科学羁系。。。好比关于使用量较大的透析用水或透析液制备用水，，，，，，，USP收载了透析用水，，，，，，，并在现行通则<1230>基础上进一步划定了电导率、TOC、细菌内毒素（1 EU·mL−1 ）、微生物限度等控制要求；；；EP 也对用于制备透析液的纯化水和注射用水提出了细菌内毒素和铝元素等严酷控制的要求。。。而 ChP 未收载透析用水，，，，，，，也未明确相关的质控要求，，，，，，，临床使用的透析用水执行《血液透析及相关治疗用水》行业标准（YY0572-2015），，，，，，，其划定了血液透析、血液透析滤过和在线血液滤过或在线血液透析滤过中制备透析浓缩液和透析液及血液透析器再处置惩罚所用水的最低要求，，，，，，，但未收入 TOC 控制，，，，，，，同时海内关于用于制备血滤置换液、腹膜透析液等品种的用水，，，，，，，通常没有对铝元素等举行针对性控制。。。

3.2 注射用水制法

ChP限制注射用水制法只能是蒸馏法，，，，，，，这与 USP、EP 中注射用水制法保存较大差别。。。USP、EP 以及日本药典（JP 18）都可由蒸馏法与非蒸馏法制备注射用水，，，，，，，允许使用等同或高于蒸馏手艺的纯化工艺，，，，，，，接纳反渗透、超滤组合适当的其他膜疏散等手艺用于制备注射用水；；；同时，，，，，，，近年 WHO、国际制药工程协会（ISPE）也宣布了《非蒸馏法制备注射用水》手艺报告，，，，，，，详细先容和讨论了注射用水非蒸馏制法。。。膜疏散手艺是一种成熟的并已经在医药行业普遍认可和应用的纯化手艺，，，，，，，其用于注射用水制备在西欧日已有实践履历，，，，，，，同时在经济性和生态环保方面具有显着的优势，，，，，，，有利于提高原水使用率和节能减排。。。海内外注射用水制法保存的差别，，，，，，，这给药品国际化生产和羁系带来了极大的挑战，，，，，，，有须要对注射用水非蒸馏制法的须要性、手艺难点、危害点和可行性等举行剖析和探讨。。。

由于膜结构重大以及膜疏散手艺通常在常温下运行，，，，，，，因此关于膜法制备注射用水的原水和生产历程的微生物和内毒素质量监控尤为主要。。。EP 要求设计阶段应尽可能思量镌汰微生物污染和滋生的危害，，，，，，，同时基于危害剖析制订更为审慎的控制战略确保微生物和内毒素的低危害并恒久一连坚持，，，，，，，如应设置快速微生物和内毒素质量检测手艺作为整体控制战略的一部分，，，，，，，另外还要关注含氯等消毒剂对膜材的影响等。。。�？？？？Ｋ剂磕な忠毡４娴奈：蜕逃邢薜氖导睦�，，，，，EP还要求生产商在非蒸馏法实验之前要通知羁系政府。。。

3.3 微生物的控制

微生物限度效果易受检查要领、要领迅速度、污染菌检出率和作育系统等影响。。。ChP制药用水微生物检查要领、作育条件等与USP、EP保存差别，，，，，，，可能造成检查效果保存差别。。。ChP 与 EP 均划定接纳薄膜过滤法作为纯化水微生物限度检查要领，，，，，，，USP 纯化水磨练时枚举推荐了薄膜过滤法清静皿法。。。已有文献比照了两种微生物检测要领，，，，，，，薄膜过滤法相比平皿法更易于去除样本中的抑菌因素，，，，，，，同时薄膜过滤法可以检测更大的样本量更适合低污染水平的水系统，，，，，，，以包管所获得的数据更具有统计学意义；；；而平皿法具有用度低，，，，，，，检测要领较轻盈，，，，，，，微生物污染水平较高的水系统接纳平皿法可获得更为准确的数据。。。ChP明确纯化水和注射用水微生物限度检查接纳 R2A 琼脂作育基，，，，，，，而 EP 划定凭证差别水样接纳 R2A 琼脂作育基和胰酪大豆胨琼脂，，，，，，，USP 则没有明确作育基种类。。。R2A 琼脂作育基和胰酪大豆胨琼脂两种作育基的主要区别为 R2A 更适用于支持耐受氯气的微生物生长，，，，，，，属于低营养的作育基，，，，，，，而胰酪大豆胨琼脂用于营养要求较高的细菌作育。。。USP 没有简朴划定制药用水微生物污染控制要领，，，，，，，其控制思绪是基于差别水系统以及差别阶段的微生物种类、数目等特征选择相宜的微生物检查要领、样本量和作育条件，，，，，，，是指导性标准，，，，，，，有利于药品生产商建设相宜自身水系统的微生物控制战略。。。鉴于检查要领、作育条件等对制药用水微生物控制的直接影响以及海内外保存的差别，，，，，，，有须要对我国制药用水微生物限度检查和控制战略开展越发细化的研究。。。

另外用于非无菌水性基质药品生产的制药用水，，，，，，，还需凭证产品特有要素、生产要素，，，，，，，举行不可接受微生物洋葱伯克霍尔德菌群污染的危害评估，，，，，，，对洋葱伯克霍尔德菌群举行研究和检查，，，，，，，制订合理有用的控制战略。。。

制药用水直接影响药品的清静，，，，，，，海内外都很是重视制药用水的质量控制和羁系。。。陪同医药行业生长和中国药品羁系的国际化历程，，，，，，，需要富厚海内制药用水分类、完善注射用水制备工艺和优化制药用水的微生物限度等项目控制，，，，，，，进一步健全我国制药用水标准系统，，，，，，，推进科学羁系，，，，，，，包管药品质量，，，，，，，同时知足药品国际化生产需求和增进国际化羁系。。。制药企业应高度重视制药用水质量控制的主要性，，，，，，，关注差别用途的制药用水质量控制的差别，，，，，，，依据药品及工艺要求选择响应的制药用水，，，，，，，并制订规范的制药用水内控标准和相宜的质量控制战略，，，，，，，以一连包管药品清静。。。

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